Архив метки: типы гликогеноза

Наследственные нарушения углеводного обмена, ведущие к поражению печени

Наследственные нарушения углеводного обмена, ведущие к поражению печени

К.Н. Бородий, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Газета «Новости медицины и фармации»
Гастроэнтерология (304) 2009 (тематический номер) / Научный обзор

К патологии печени приводит гетерогенная группа наследственных болезней, обусловленных различными видами нарушения обмена углеводов. Различают:
— нарушения обмена моно- и ди-сахаридов;
— болезни накопления — гликогенозы;
— патология соединительной ткани — мукополисахаридозы;
— другие.

Гликогенозы

Этиология и патогенез. Группа наследственных болезней обмена полисахаридов, развивающихся в результате нарушения синтеза или распада гликогена на простые сахара. При этом нормальный и аномальный гликоген одновременно накапливаются в клетках печени и других органах и тканях.

Гликоген — это сильно разветвленный полимер глюкозы, в котором большинство остатков имеют 1,4-связи, а 7–10 % остатков — 1,6-связи. Древовидная структура подвергается надстройке и отщеплению остатков на периферии молекулы. Молекулярная масса гликогена составляет несколько миллионов, его молекулы могут агрегировать с образованием структур, видимых при электронной микроскопии. В печени гликогена обычно содержится менее 70 мг/г, а в мышцах — менее 15 мг/г, но эти величины колеблются в зависимости от питания и гормональных влияний. Нарушения структуры гликогена могут быть связаны как с уменьшением, так и с увеличением ветвления молекулы.

Метаболические пути синтеза и распада гликогена в разных тканях различны; например, некоторые реакции активно протекают в печени, но менее активны или отсутствуют в мышцах, а ряд ферментов в мышцах и печени кодируются разными генами. Глюкоза плазмы проникает в клетку и фосфорилируется глюкокиназой или гексокиназой. Первая содержится в печени, осуществляющей фосфорилирование основной массы глюкозы, тогда как многочисленные гексокиназы распределены по тканям более широко. Глюкозо-6-фосфат (Г-6-Ф) превращается в глюкозо-1-фосфат (Г-1-Ф) в обратимой реакции, катализируемой фосфоглюкомутазой. Уридиндифосфатглюкоза (УДФГ) синтезируется из Г-1-Ф и уридинтрифосфата под действием УДФГ-пирофосфорилазы. Генетическая недостаточность ни одного из этих печеночных ферментов не была зарегистрирована. Молекула гликогена затем удлиняется путем присоединения отдельных остатков глюкозы из УДФГ, в результате чего образуется полимер. Эта реакция катализируется гликогенсинтазой, которая существует в активной дефосфорилированной и неактивной фосфорилированной формах. Для синтеза нормально разветвленной молекулы гликогена требуется также участие ветвящего (бранчер) фермента (1,4-a-гликан: 1,4-a-гликан-6-гликозилтрансфераза), который пе-реводит 1,4-связи олигосахарида в положение 1,6-связей.

Глюкоза мобилизуется из гликогена целым рядом ферментативных реакций. На гликоген непосредственно действует активная форма фосфорилазы — фосфорилаза а, отщепляя отдельные остатки глюкозы и образуя Г-1-Ф. В печени и мышцах фосфорилаза кодируется разными генными продуктами. В этих тканях фермент может существовать в активной фосфорилированной и неактивной дефосфорилированной формах. Фосфорилаза представляет собой димер, состоящий из одинаковых субъединиц, причем обе формы фермента подвергаются сложной аллостерической регуляции. Неактивная фосфорилаза b превращается в активную форму под действием фосфорилазо-b-киназы, которая существует и в активной фосфорилированной и неактивной дефосфорилированной формах. Этот фермент состоит из четырех разных субъединиц (a, b, g, d4),причем d-цепь идентична связывающему кальций белку — кальмодулину. Скорость мобилизации глюкозы этой системой регулируется каскадом киназных реакций, включающих цАМФ.

По характеру ферментной недостаточности принято различать 12 типов гликогенозов, среди которых выделяют печеночные (гликогенозы 0, I, III, IV, VI, VIII, IX, Х, ХI типов) или мышечные формы (гликогенозы V и VII типов). Гликогеноз II типа проявляется поражением только мышц или поражением многих систем и органов (генерализованная форма). Также возможны сочетания нескольких типов.

Клиническая картина гликогенозов характеризуется гипогликемией (рвота, судороги, потеря сознания, кома). Течение болезни зависит от места депонирования гликогена: печень, почки, мышечная ткань. Соответственно выделяют цирроз печени, почечную форму, мышечный синдром (включая сердечную форму). Преобладание у новорожденного ребенка симптомов гипогликемии может привести к синдрому внезапной смерти. Прогноз зависит от типа болезни.

Классификация основана на различиях в дефектах ферментов, лежащих в основе заболеваний.

Гликогеноз 0 типа (агликеноз) характеризуется резким снижением запасов гликогена в печени, наблюдается тяжелое состояние вплоть до развития комы (гипогликемический синдром). Кома может возникать после рождения при позднем прикладывании ребенка к материнской груди, а позднее — утром натощак и в перерывах между кормлениями. При отсутствии лечения ребенка наступает нарушение психомоторного развития.

Гликогеноз I типа (болезнь Гирке) (рис. 2) — гликогеноз, обусловленный недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы, приводящей к невозможности превращения глюкозо-6-фосфата в глюкозу, что сопровождается накоплением гликогена в печени и почках; наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Дефект фермента в печени, почках, слизистой оболочке тонкой кишки. При его первых проявлениях наблюдаются отсутствие аппетита, рвота, респираторный дистресс-синдром, гипогликемические судороги (кома), которые выявляются сразу после рождения или в грудном возрасте. Прогрессируют гепатомегалия и нефромегалия за счет гликогенной инфильтрации. С течением времени появляются: отставание в росте, диспропорция тела (большая голова, короткие шея и ноги), кукольное лицо, гипотония мышц; половое созревание задерживается. Нервно-психическое развитие удовлетворительное. В связи с резкой гипогликемией больные вынуждены постоянно принимать пищу.

Гликогеноз II типа (болезнь Помпе) — наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Симптомы проявляются в первые недели жизни — до шести месяцев после рождения. Дефект фермента найден в печени, почках, селезенке, мышцах, нервной ткани, лейкоцитах. Наблюдается расстройство дыхания, беспокойство или адинамия. Отмечаются отсутствие аппетита, задержка роста, мышечная гипотония. Увеличиваются размеры сердца, печени, почек, селезенки. Сердце приобретает шаровидную форму, в связи с гипертрофией миокарда появляются изменения ЭКГ. Часто возникают гипостатические пневмонии, бронхиты, ателектазы легких, наблюдаются миодистрофия, гипорефлексия, спастические параличи. Мышечная форма гликогеноза II типа возникает только в мышцах при дефиците кислой α-1,4-глюкозидазы. Болезнь проявляется в более поздние сроки и по клинической картине напоминает миопатию.

Гликогеноз III типа (болезнь Кори, болезнь Форбса, лимитдекстриноз) — гликогеноз, вызванный недостаточностью фермента амило-1,6-глюкозидазы. Этот фермент катализирует расщепление связей […C-O-C…] в молекуле гликогена в точках ветвления. Болезнь сопровождается отложением атипичного гликогена в печени, сердце, мышцах. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Дефект фермента найден в печени, мышцах, лейкоцитах, эритроцитах. С первых месяцев жизни ребенка наблюдаются гепатомегалия, мышечная гипотония, гипертрофия отдельных групп мышц. В некоторых случаях у больных отмечаются нарушение сердечной проводимости и кровообращения, гипертрофия миокарда. Развитие заболевания замедляется после пятилетнего возраста или в пубертатном периоде.

Гликогеноз IV типа (болезнь Андерсена, амилопектиноз, диффузный гликогеноз с циррозом печени) — гликогеноз, семейный цирроз печени, вызванный дефектом фермента амило-(1,4-1,6)-трансглюкозидазы. Этот фермент катализирует превращение 1,4-связей в молекуле гликогена в 1,6-связи, то есть обусловливает ветвление молекулы полисахарида. Заболевание сопровождается избыточным накоплением атипичного гликогена в печени. Наследуется по аутосомно-рецессивному или связанному с полом типу. Дефект фермента найден в печени, почках, мышцах, лейкоцитах. Болезнь наблюдается с первых месяцев жизни и характеризуется гепатоспленомегалией, развитием цирроза печени, желтухой, гипогликемией.

Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардла, миофосфорилазная недостаточность) — гликогеноз, связанный с дефектом мышечной фосфорилазы. Заболевание, обусловленное нарушением каталитической функции этого фермента; сопровождается отложением значительного количества гликогена в мышцах. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Дефект фермента найден в мышцах. В связи с гликогенной инфильтрацией скелетные мышцы увеличиваются в объеме, становятся очень плотными. Мышечная слабость, мышечные спазмы, тахикардия при физической нагрузке появляются в первые десять лет жизни и прогрессируют. Наблюдается транзиторная миоглобинурия. Концентрация лактата в крови после физической нагрузки уменьшается. Чаще (в 5 раз) болеют лица мужского пола.

Гликогеноз VI типа (болезнь Герса, гепатофосфорилазная недостаточность) — гликогеноз, вызванный недостаточностью фосфорилазы печени. Фосфорилаза печени катализирует фосфорилирование гликогена с образованием глюкозо-1-фосфата. Нарушение этого механизма приводит к избыточному отложению гликогена в печени. Наследуется, предположительно, по аутосомно-рецессивному типу. Проявляется обычно на первом году жизни. Характерны значительное увеличение печени в результате гликогенной инфильтрации гепатоцитов, задержка роста, кукольное лицо, гиперлипидемия, гипергликемия после внутривенного введения галактозы, повышенное содержание гликогена в эритроцитах. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Дефект фермента найден в печени, лейкоцитах. Проявляется обычно на первом году жизни.

Гликогеноз VII типа (болезнь Таруи, миофосфофруктокиназная недостаточность) — симптомы сходны с гликогенозом V типа. Дефект фермента найден в мышцах, эритроцитах. Также характерны мышечная слабость, утомляемость и отсутствие гиперлактацидемии после физической нагрузки.

Гликогеноз VIII типа (болезнь Томсона) — встречается редко, наследование не установлено. Дефект фермента найден в печени, в головном мозге. После рождения увеличиваются размеры печени, появляются нистагм («танцующие глаза») и атаксия. Неврологическая симптоматика прогрессирует.

Гликогеноз IX типа (болезнь Хага) — наследуется по рецессивному, связанному с полом типу. Дефект фермента найден в печени. У больных наблюдается гепатомегалия.

Гликогеноз Х типа — известен случай у единственного больного, наследование не установлено. Дефект фермента найден в печени, мышцах. Наблюдалась гепатомегалия, через 6 лет после начала заболевания появились мышечные боли и спазмы мышц после физических упражнений.

Гликогеноз XI типа (болезнь Фанкони — Бикеля) — наследование не установлено. Дефект фермента найден в печени, почках. Характеризуется значительным увеличением печени и резкой задержкой роста. Наблюдаются симптомы гипофосфатемического рахита. В пубертатном периоде возможны уменьшение размеров печени, ускорение роста, нормализация уровня фосфора в крови.

Лечение гликогенозов в основном симптоматическое и направлено на изменение нарушений обменных процессов. Цель лечения — предупредить тяжелую гипогликемию. Назначают диету, богатую белками и углеводами. Питание должно быть частым (каждые 4 ч). Белки служат источником аминокислот — субстратов глюконеогенеза; они уменьшают углеводную нагрузку, приводящую к гипергликемии и лактат-ацидозу. Такая диета предотвращает гипогликемию и кетоацидоз натощак, уменьшает гипергликемию и лактат-ацидоз после еды и способствует ускорению роста. При мышечных формах гликогенозов улучшение отмечается при соблюдении диеты с высоким содержанием белка, назначении фруктозы, поливитаминов, АТФ. Иногда необходимо применение глюкагона, анаболитических гормонов, глюкокортикоидов. Предпринимаются попытки введения больным недостающих ферментов.

Профилактика не разработана.

Гликогеноз и наследственность. Если вас интересуют вопросы связанные с наследственностью, присоединяйтесь к общению на сайте. Вместе можно обменяться опытом.

Типы гликогеноза

По характеру ферментной недостаточности выделяют 12 типов гликогенозов. Выделяют печеночные или мышечные формы гликогенозов в зависимости от преобладания поражения печени или мышц. К мышечным относят гликогенозы V и VII типов, к печеночным – О, I, III, IV, VI, VIII, IX, Х, Х типов.

Более подробно на странице типы гликогеноза