Архив метки: гликоген

Регуляция гликолиза

В печени кроме пары противоположных процессов синтеза и распада гликогена, свойственной многим клеткам, есть и другая пара противоположных процессов — гликолиз и глюконеогенез (в других органах — только гликолиз). Как и в случаесинтеза и распада гликогена, регуляция гликолиза и глюконеогенеза связана с ритмом питания, с гормонами инсулином и глюкагоном и с фосфорилированием-де-фосфорилированием ферментов.

Регуляция гликолиза — схема.

Переключение печени с гликолиза на глюконеогенез и обратно происходит главным образом в результате изменений активности ферментов, образующих I и II субстратные циклы. Глюконеогенез включается в постабсорбтивном состоянии, когда концентрация глюкагона в крови повышена и, следовательно, активирована аденилатциклазная система и протеинкиназа А.

В регуляции I цикла основная роль принадлежит пируваткиназе, фосфорилиро-ванная форма которой неактивна, а дефосфорилированная — активна. Следовательно, гликолитическая реакция ФЕП -* пируват ускоряется при пищеварении и замедляется в постабсорбтивном состоянии. Что касается реакций этого цикла, связанных с глюконеогенезом (пируват -+ оксалоацетат -+ ФЕП), то, по всей вероятности, они с определенной скоростью происходят при любых состояниях. Это может быть связано с необходимостью поддержания в клетке определенной концентрации оксалоацетата, поскольку он участвует во многих важных процессах, включая цитратный цикл.

Синтез гликогена в мышцах.

В абсорбтивном состоянии мышечные клетки активно потребляют глюкозу из крови и синтезируют гликоген. Этому способствуют алиментарная гиперглюкоземия и то, что инсулин стимулирует перемещение ГЛЮТ-4 из цитозоля в плазматическую мембрану.

Синтез гликогена в мышцах

 

В мышцах нет рецепторов глюкагона, и распад гликогена стимулируется главным образом ионами Са2+ и адреналином, сходно с тем, как это происходит в печени. Однако источником Са2+в мышцах служит прежде всего его освобождение из саркоплазматического ретикулума при нейростимуляции, а не в результате действия адреналина.

При кратковременных мышечных нагрузках основным поставщиком энергии служит глюкоза, которая частью поступает в мышцы из крови, частью образуется (в форме глюкозо-Тфосфата) из гликогена, запасенного в самих мышечных клетках. Отметим, что 100 г гликогена могут обеспечить бег примерно в течение 15 мин.

При переходе от состояния покоя к интенсивной мышечной работе потребность скелетных мышц в энергии за короткое время (доли секунды) возрастает в десятки раз. Каскадный механизм обеспечивает быстрое включение реакций, поставляющих энергию.

Процесс начинается вне организма — с возникновения стрессовой ситуации, связанной с необходимостью напряженной работы, например в спортивных состязаниях, при бегстве от опасности и т. п. В ответ на сигнал центральной нервной системы из мозгового вещества надпочечников секретируется в кровь адреналин, который взаимодействует с рецепторами мембран мышечных клеток, и запускаются каскады реакций, рассмотренные выше: аденилатциклазный, инозитолфосфатный, связанный с кальмодулином. В этих каскадах есть ступени усиления сигнала. Например, в аденилатциклазном каскаде одна молекула адреналина активирует одну молекулу аденилатциклазы — здесь усиления нет. Но одна молекула аденилатциклазы может синтезировать много молекул цАМФ — происходит усиление сигнала. Таким же образом сигнал усиливается на всех ферментативных стадиях. Это значит, что каскадный механизм обеспечивает включение в процесс катаболизма больших количеств глюкозы за короткое время.

Когда необходимость в мышечной работе отпадает, секреция адреналина прекращается. Уже выделившийся адреналин разрушается, в результате чего инакти-вируется аденилатциклаза. Имеющийся в клетке цАМФ разрушается фосфодиэс-теразой, а следовательно, инактивируются протеинкиназы; гликогенфосфорилаза и гликогенсинтетаза дефосфорилируются фосфатазами, и система приходит в состояние, когда мобилизация гликогена подавлена, но возможен его синтез.

Что происходит с глюкозой после наполнения мышц гликогеном.

Депонирование и мобилизация гликогена в печени

Инсулин и глюкагон передают сигнал в клетки через мембранные рецепторы, как это описано. Начальные события, вызываемые изменением концентрации глюкозы в крови, можно представить следующей таблицей (стрелки, направленные вверх, указывают на увеличение параметра, вниз — на уменьшение): Ключевую роль в регуляции синтеза и распада гликогена играют реакции фос-форилирования-дефосфорилирования гликогенсинтетазы и гликогенфосфорила-зы.

Депонирование и мобилизация гликогена в печени

При этом фосфорилирование изменяет активность этих ферментов противоположным образом — ингибирует синтазу и активирует фосфорилазу; дефосфори-лирование, наоборот, активирует синтазу и ингибирует фосфорилазу. Это обстоятельство и позволяет избежать образования растратного цикла.После завершения пищеварения инсулин-глюкагоновый индекс уменьшается (главным образом за счет снижения концентрации инсулина и в меньшей мере за счет увеличения концентрации глюкагона). Глюкагон передает сигнал в клетку через аденилатциклазную систему, следовательно, в клетке активируется протеинкиназа А . Протеинкиназа А фосфорилирует (и инактивирует) гликоген-синтетазу: синтез гликогена прекращается. Далее протеинкиназа А фосфорилиру-ет (и активирует) киназу гликогенфосфорилазы. Киназа фосфорилазы (активная форма), в свою очередь, фосфорилирует (активирует) фосфорилазу. Таким образом, синтез гликогена в клетке заторможен, но происходит его распад.

В абсорбтивном состоянии высокий инсулин-глюкагоновый индекс; инсулин активирует тирозинкиназу своего рецептора, и далее следует каскад реакций, в результате которого фосфорилируется и активируется печеночная протеинфосфатаза гранул гликогена 1 (ПфГр-1) (рис. 9.28). Затем ПфГр-1 дефос-форилирует (активирует) гликогенсинтетазу — становится возможным синтез гликогена. Кроме того, ПфГр-1 дефосфорилирует киназу гликогенфосфорилазы (инак-тивирует): в результате становится невозможным фосфорилирование (активация) гликогенфосфорилазы, и распад гликогена прекращается

Смена абсорбтивного и постабсорбтивного состояний

В постабсорбтивном состоянии концентрация глюкозы в крови равна примерно 5 ммоль/л (90 мг/дл). После приема пищи в результате всасывания глюкозы из кишечника ее концентрация в крови увеличивается (алиментарная гиперглюко-земия). Максимум концентрации — около 150 мг/дл — достигается примерно через час; еще примерно через 1,5 ч концентрация глюкозы возвращается к уровню постабсорбтивного состояния.

Регуляция смены абсорбтивного и постабсорбтивного состояний инсулином и глюкагоном

 

Синтез и секреция инсулина и глюкагона регулируются глюкозой, причем противоположным образом: при повышении концентрации глюкозы в крови секреция инсулина увеличивается, а глюкагона, наоборот, уменьшается. Таким образом, их концентрации в крови изменяются реципрокно: при пищеварении концентрация инсулина высокая, концентрация глюкагона низкая; в постабсорбтивном состоянии отношение обратное. Однако следует отметить, что амплитуда изменений концентрации инсулина гораздо больше, чем глюкагона: концентрация инсулина изменяется примерно в 7 раз, а глюкагона — в 1,5-2 раза. Противоположно также и действие этих гормонов на метаболизм: инсулин стимулирует процессы запасания веществ при пищеварении, а глюкагон — их мобилизацию в постабсорбтивном состоянии. Поэтому направление метаболических процессов зависит не столько от абсолютной концентрации гормонов, сколько от отношения их концентраций: [инсулин]/[глюкагон] (инсулин-глюкагоновый индекс).
Гликоген
как запасная форма глюкозы накапливается в клетках во время пищеварения и расходуется в промежутках между приемами пищи. Очевидно, при смене
этих периодов должны изменяться относительные скорости синтеза и распада гликогена. Кроме того, энергетические потребности организма изменяются при переходе от покоя к активности и наоборот, и соответственно должна регулироваться скорость расходования гликогена. Наконец, одновременное протекание и синтеза, и распада гликогена в одной и той же клетке привело бы к образованию порочного (растратного) цикла, единственным результатом которого было бы растрачивание АТФ. Следовательно, регуляторные механизмы должны быть такими, чтобы при включении одного процесса автоматически выключался бы другой.

Обмен глюкозы и гликогена.

Скорость превращений глюкозы по разным метаболическим путям зависит от типа клеток, от их физиологического состояния, от внешних условий. Наиболее значительные изменения метаболизма глюкозы происходят в клетках печени и мышц в зависимости от ритма питания и мышечной активности.

Регуляция обмена глюкозы и гликогена
Регуляция обмена глюкозы и гликогена

Обычный для человека ритм питания — это трехкратный прием пищи в дневное время с двумя 6-7-часовыми перерывами и с ночным перерывом продолжительностью 10-12 ч. После приема смешанной пищи переваривание углеводов заканчивается примерно через 2 ч, переваривание жиров и белков — через 4-5 ч: это — период пищеварения, или абсорбтивный. За ним следует постабсорбтивный период; за типичное постабсорбтивное состояние принимают состояние утром после сна до завтрака.
Важнейшие события абсорбтивного периода заключаются в запасании пищевых веществ: происходит превращение глюкозы в гликоген и накопление последнего в клетках, ускоряется гликолиз и окислительное декарбоксилирование пирувата, образующийся ацетил-КоА используется для синтеза жиров и их накопления в жировых и других клетках, усиливается синтез белков.
В постабсорбтивном состоянии эти процессы меняются на противоположные: гликоген распадается, ускоряется глюконеогенез, усиливается окисление жиров и распад белков. Таким образом, запасы используются в качестве источников энергии и для пластических целей. Однако, разумеется, использование пищевых веществ для синтеза АТФ не прекращается и во время пищеварения. Да и сам процесс пищеварения связан с расходованием АТФ (на синтез и секрецию ферментов, на всасывание продуктов переваривания, на действие регуляторных механизмов и др.).

Мобилизация гликогена

Мобилизация гликогена

Распад гликогена происходит при участии двух ферментов: гликогенфосфорила-зы и фермента с двойной специфичностью — 4:4-трансферазы/а-1,6-гликозидазы.Гликогенфосфорилаза катализирует фосфоролиз 1,4-гликозидной связи нере-дуцирующих концов гликогена: глюкозные остатки отщепляются один за другим в форме глюкозо-1-фосфата.

Мобилизация гликогена печени.

При этом гликогенфосфорилаза не может отщеплять глюкозные остатки от коротких ветвей, содержащих менее пяти глюкозных остатков; такие ветви удаляются 4:4-транс-феразой/а-1,6-гликозидазой. Этот фермент катализирует перенос фрагмента из трех остатков короткой ветви на концевой глюкоз-ный остаток более длинной ветви (рис. 9.20); кроме того, он гидролизует 1,6-гликозидную связь и таким образом удаляет последний остаток ветви.
Голодание в течение 24 ч приводит практически к полному исчезновению гликогена в клетках печени. Однако при ритмичном питании каждая молекула гликогена может существовать неопределенно долго: при отсутствии пищеварения и поступления в ткани глюкозы молекулы гликогена уменьшаются за счет расщепления периферических ветвей, а после очередного приема пищи вновь вырастают до прежних размеров. Аналогичные процессы происходят и в мышечной ткани, но здесь они в значительной мере определяются режимом мышечной работы.
Глюкозо-1-фосфат, образующийся из гликогена, при участии фосфоглюкомута-зы превращается в глюкозо-6-фосфат, дальнейшая судьба которого в печени и в мышцах различна. В печени глюкозо-6-фосфат превращается в глюкозу при участии глюкозо-6-фосфатазы, глюкоза выходит в кровь и используется в других органах и тканях. В мышцах нет этого фермента, поэтому глюкозо-6-фосфат используется здесь же, в мышечных клетках, распадаясь аэробным или анаэробным путем.

Обмен углеводов

В организме человека имеется несколько десятков разных моносахаридов и очень много (тысячи) разных олиго- и полисахаридов. Функции углеводов в организме заключаются в следующем.


Обмен углеводов.

1. Углеводы служат источником энергии: за счет их окисления удовлетворяется примерно половина всей потребности человека в энергии. В энергетическом обмене главная роль принадлежит глюкозе и гликогену.
2. Углеводы входят в состав структурно-функциональных компонентов клеток. К ним относятся пентозы нуклеотидов и нуклеиновых кислот, углеводы гликолипидов и гликопротеинов, гетерополисахариды межклеточного вещества.Таким образом, углеводы выполняют многообразные функции, и каждая из них жизненно важна для организма. Но если говорить о количественной стороне, то первое место принадлежит использованию углеводов в качестве источника энергии.Наиболее распространенный углевод животных — глюкоза. Она играет роль связующего звена между энергетическими и пластическими функциями углеводов, поскольку из глюкозы могут образоваться все другие моносахариды, и наоборот — разные моносахариды могут превращаться в глюкозу.
Источником углеводов организма служат углеводы пищи, главным образом крахмал, а также сахароза и лактоза. Кроме того, глюкоза может образоваться в организме из аминокислот, а также из глицерина, входящего в состав жиров (три-ацилглицеринов).

Межклеточная коммуникация

Внутриклеточные механизмы регуляции действуют как у одноклеточных организмов, так и в клетках многоклеточных организмов. Но у сложно устроенных многоклеточных организмов с дифференцированными клетками (и органами), выполняющими специальные функции, возникает необходимость межклеточной (и межорганной) координации обмена веществ и функций.


Молекулы межклеточной коммуникации

Например, интенсивная и продолжительная работа мышц требует включения процессов мобилизации гликогена в клетках печени или мобилизации жиров в жировых клетках. Межклеточная коммуникация (второй уровень регуляции) обеспечивается передачей сигналов с помощью специальных сигнальных молекул — эндокринных гормонов, паракрин-ных гормонов и нейромедиаторов нервных синапсов.

Эндокринная система представлена железами, синтезирующими гормоны — химические сигналы (рис. 6.6). Гормоны освобождаются в кровь в ответ на специфический стимул. Этим стимулом может быть нервный импульс или изменение концентрации определенного вещества в крови, протекающей через эндокринную железу (например, снижение концентрации глюкозы). Гормон транспортируется с кровью и соединяется с определенными клетками (клетками-мишенями). Избирательность взаимодействия с клетками зависит от наличия рецепторов данного гормона на поверхности или внутри клетки, содержащих комплементарный центр связывания гормона. Присоединение гормона к рецептору включает внутриклеточные механизмы регуляции — изменения активности или количества ферментов и др. В результате изменения обмена веществ устраняется стимул, вызвавший освобождение гормона (например, повышается концентрация глюкозы в крови). Выполнивший свою функцию гормон разрушается специальными ферментами.При паракринном и аутокринном механизмах сигнальные молекулы (пара-кринные гормоны, гормоны местного действия) синтезируются не в специализированных железах, а практически во всех дифференцированных клетках, но неодинаковые в клетках разных типов. Этими молекулами могут быть цитокины (белки, обычно небольшого размера), эйкозаноиды (производные арахидоно-вой кислоты), гистамин, гормоны желудочно-кишечного тракта и др. Эти молекулы секретируются в межклеточное пространство и взаимодействуют с рецепторами близлежащих клеток другого фенотипа (паракринная регуляция) или того же фенотипа (аутокринная регуляция). При аутокринной регуляции мишенью может быть та же клетка, из которой секретировался гормон.