Архив рубрики: Статьи

Аутосомно-рецессивное заболевание

Аутосомно-рецессивный тип наследования

Пример родословной При аутосомно-рецессивных заболеваниях у здоровых родителей некоторые дети оказываются больными. Это связано с тем, что оба родителя являются носителями аномального аутосомно-рецесссивного гена. Для этого типа наследования характерны следующие закономерности.
1) если поражённый ребёнок родился у фенотипически нормальных родителей, то родители обязательно являются гетерозиготами, 25% их детей поражено,50% — гетерозиготны и 25% — нормальны.
2) Если вступают в брак больной с рецессивным заболеванием и генотипически нормальный человек, все их дети будут гетерозиготами и фенотипически здоровы.
3) Если вступают в брак больной и гетерозигота, то половина их детей окажутся поражёнными, а половина – гетерозиготны.
4) Если вступают в брак двое больных одним и тем же рецессивным заболеванием, то все дети их будут больны.
5) Мужчины и женщины болеют одинаково часто.

http://schools.keldysh.ru/school1413/pro_2005/z/aut-rec.htm
Там же еще и про другие типы наследования есть:
Аутосомно — доминантный тип наследования.
Сцепленное с полом наследование (К настоящему времени известно более 200 генов, доминантных и рецессивных, сцепленных с Х-хромосомой)

Гликогенозы la и lb типа наследуются аутосомно-рецессивно. Ген, кодирующий глюкозо-6-фосфатазу (G6PC), картирован на хромосоме 17q21. Идентифицировано более 100 мутаций. Ген, кодирующий транспортный белок (G6PT), картирован на хромосоме llq23. Описано около 70 различных мутаций.

Гликогеноз III типа — аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное недостаточностью амило-1,6-глюкозидазы (дебранчинг-фермента) (GDE). Дефект этого фермента приводит к накоплению гликогена аномальной структуры. Ген GDE картирован на хромосоме 1р21. Идентифицировано около 50 мутаций этого гена. Гликогеноз ШЬ обычно обусловлен мутациями третьего экзона гена, в то время как мутации в других областях, как правило, приводят к гликогенозу Ша. Четких генофенотипических корреляций между тяжестью мутации и клиническими проявлениями болезни не выявлено.

Гликогеноз IV типа наследуется аутосомно-рецессивно. Ген, кодирующий фермент GBE, картирован на хромосоме Зр14. Три точечных мутации — R515C, F257L и R524X — были найдены у большинства пациентов с печёночной формой заболевания. У больных с непрогрессирующей печёночной формой обнаружена мутация Y329S. При взрослой форме болезни все обнаруженные мутации относительно мягкие, что может объяснять позднюю манифестацию болезни.

Гликогеноз VI типа — аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с мутациями гена печёночной изоформы гликогенфосфорилазы. Известны три изоформы фосфорилазы, которые кодируются разными генами. Ген печёночной изоформы гликогенфосфорилазы PYGL картирован на хромосоме 14q21-q22.

Гликогеноз IX типа. Киназа фосфорилазы (РНК) — декагексамерный белок, состоящий из четырёх субъединиц. Две изоформы а-субъединицы (aL — печёночная и аМ — мышечная) кодируются двумя генами, расположенными на Х-хромосоме (РНКА2 и РНКА1 соответственно); beta-субъединица (кодируемая геном РНКВ), две изоформы у-субъединицы (yT — печень/яички и уМ — мышечная, кодируются генами PKHG2 и PKHG1 соответственно) и три изоформы кальмодулина (CALM1, CALM2, CALM3), кодируются аутосомными генами. Ген РНКА2 картирован на Хр22.2-р22.1, ген РНКВ на 16ql2-ql3, и ген PKHG2 на хромосоме 16р12-р11.

Наиболее частый печёночный вариант, XLG или GSD IXa (обусловлен мутациями в гене РНКА2), разделяют на два подтипа: XLG 1, классический, частый вариант, и XLG 2. При XLG 1 активность РНК в печени и клетках крови снижена, при XLG 2 активность РНК в печени, эритроцитах и лейкоцитах нормальная. Поэтому даже нормальная активность этого фермента не исключает гликогеноз XLG. Это связано с тем, что XLG 2 обусловлен мутациями, оказывающими регу-ляторное воздействие на активность фермента, но не изменяющими его активности in vitro.

Гликогеноз 0 типа — аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями гена гликогенсинтазы. Ген гликогенсинтазы (GYS2) картирован на хромосоме 12р12.2.

Гликогеноз II типа, или болезнь Помпе, наследуется аутосомно-рецессивно. Ген, кодирующий а-гликозидазу (GAA), картирован на хромосоме 17q25. Известно более 120 мутаций. Для некоторых мутаций установлены четкие гено-фенотипические корреляции, так, например, мутация сайта сплайсинга IVSI (-13T->G) встречается более чем у половины больных с поздней формой заболевания.

Гликогеноз V типа

Аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с мутациями гена миофосфорилазы. Ген миофосфорилазы (PYGM) картирован на хромосоме llql3. Известно более 40 мутаций. Наиболее распространённая — мутация R49X — 81% мутантных аллелей в странах Европы. Генофенотипических корреляций не выявлено — у пациентов с одним и тем же генотипом может быть более тяжёлое или более лёгкое течение заболевания.

Гликогеноз VII типа

Аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями гена PFK-M. Ген PFK-M картирован на хромосоме 12, он кодирует мышечную субъединицу фосфофрутокиназы. В гене PFK-M у больных с PFK-недостаточностью описано не менее 15 мутаций.

Гликогеноз IIb типа

Сцепленное с Х-хромосомой доминантное заболевание, связанное с недостаточностью LAMP-2 (лизосомо-ассоциированного мембранного белка 2). Ген LAMP2 картирован на Xq28.

Недостаточность фосфоглицераткиназы

Фосфоглицераткиназа (PGK) — белок, кодируемый геном PGK1. Ген картирован на Xql3.

Гликогеноз XI типа, или недостаточность лактатдегидрогеназы, — аутосомно-рецессивное заболевание. Лактатдегидрогеназа — тетрамерный фермент, состоящий из двух субъединиц М (или А) и Н (или В), представлен 5 изоформами. Ген М-субъединицы LDHM картирован на хромосоме 11.

Гликогеноз X типа, или недостаточность фосфоглицератмутазы (PGAM), — аутосомно-рецессивное заболевание. Фосфоглицератмутаза — димерный фермент: разные ткани содержат различные пропорции мышечной (ММ) или мозговой изоформы (ВВ) и гибридные варианты (MB). В мышечной ткани преобладает ММ-изоформа, в то время как в большинстве других тканей — ВВ. Ген PGAMM картирован на хромосоме 7 и кодирует М-субъединицу.

Гликогеноз XII типа, или недостаточность альдолазы А, — аутосомно-рецессивное заболевание. Альдолаза имеет три изоформы (А, В, С): скелетные мышцы и эритроциты содержат преимущественно А-изоформу, которая кодируется геном ALDOA. Ген картирован на хромосоме 16.

Гликогеноз XIII типа, или недостаточность бета-енолазы, — аутосомно-рецессивное заболевание, beta-енолаза — димерный фермент, который существует в виде нескольких изоформ, образованных в результате комбинаций трех субъединиц а, бета и у, бета-субъединица кодируется геном EN03, картированным на хромосоме 17.

Т. 2. Педиатрия By Под ред. А.А. Баранова

«Гликогенозы». Д. Вулфсдорф, Д. Криглер-младший

Д. Вулфсдорф, Д. Криглер-младший

I. Общие сведения. Под этим названием объединяют синдромы, обусловленные наследственными дефектами ферментов, участвующих в синтезе или расщеплении гликогена. Все эти дефекты приводят к нарушениям накопления гликогена в разных тканях, особенно в печени и мышцах.

А. Структура гликогена. Гликоген — единственный резервный полисахарид — содержится во всех клетках. Это сильно разветвленный полимер, состоящий из остатков глюкозы. На 10 остатков глюкозы приходится в среднем одна боковая цепь. В главных и боковых цепях гликогена остатки глюкозы соединены альфа-1,4-гликозидными связями. В местах ветвления образуются альфа-1,6-гликозидные связи. Основные депо гликогена — печень и скелетные мышцы. При употреблении большого количества углеводов содержание гликогена в печени составляет 5 г на 100 г сырого веса, в мышцах — 2 г на 100 г. Поскольку общий вес мышц больше веса печени, основной запас гликогена содержится в скелетных мышцах.

Б. Метаболизм гликог37-1ена (см. рис. 37.1)

Рисунок 37.1. Упрощенная схема метаболизма гликогена. 1 — гексокиназа (глюкокиназа), 2 — глюкозо-6-фосфатаза, 3 — фосфоглюкомутаза, 4 — глюкозо-1-фосфат-уридилилтрансфераза, 5 — гликогенсинтетаза, 6 — 1,4-альфа-глюкан-ветвящий фермент, 7 — фосфорилаза, 8 — амило-1,6-глюкозидаза.

1. Синтез гликогена. Исходное вещество для синтеза гликогена — глюкозо-6-фосфат. Глюкозо-6-фосфат образуется главным образом из глюкозы путем ее фосфорилирования. В печени, мышцах и других тканях эту реакцию катализирует гексокиназа. В печени имеется особая форма гексокиназы — глюкокиназа, которая вступает в действие только при сильном повышении концентрации глюкозы в крови. Глюкозо-6-фосфат может синтезироваться и из неуглеводных субстратов глюконеогенеза (лактата, пирувата, аминокислот). В мышцах глюкозо-6-фосфат синтезируется преимущественно из глюкозы крови. Печень способна к интенсивному глюконеогенезу, особенно после мышечной работы, когда в крови накапливается много лактата. Глюкозо-6-фосфат превращается в глюкозо-1-фосфат, из которого синтезируются цепи гликогена. Образование альфа-1,4-связей катализирует гликогенсинтетаза; для образования альфа-1,6-связей необходим 1,4-альфа-глюкан-ветвящий фермент.

Глюкозо-6-фосфат превращается не только в гликоген. В печени при гидролизе глюкозо-6-фосфата образуется глюкоза. Эта реакция катализируется глюкозо-6-фосфатазой. Другие пути метаболизма глюкозо-6-фосфата: гликолиз (при этом образуются пируват и лактат) и пентозофосфатный путь (при этом образуется рибозо-5-фосфат). В норме между всеми процессами метаболизма глюкозо-6-фосфата поддерживается равновесие.

2. Расщепление гликогена (гликогенолиз) включает несколько этапов. Сначала фосфорилаза последовательно отщепляет остатки глюкозы от концов боковых цепей гликогена. При этом фосфорилируются альфа-1,4-связи и образуются молекулы глюкозо-1-фосфата. Фосфорилаза атакует боковую цепь до тех пор, пока не дойдет до точки, отстоящей на 4 остатка глюкозы от места ветвления (т. е. от альфа-1,6-связи). Затем вступает в действие система отщепления боковых цепей гликогена. Первый фермент этой системы — 4-альфа-D-глюканотрансфераза — отщепляет 3 из 4 остатков глюкозы и переносит их на свободный конец другой боковой цепи. Второй фермент — амило-1,6-глюкозидаза —отщепляет от главной цепи четвертый остаток глюкозы. После этого главная цепь гликогена становится доступной для фосфорилазы. В реакции, катализируемой амило-1,6-глюкозидазой, образуется глюкоза. У здоровых людей при голодании до 8% гликогена печени расщепляется амило-1,6-глюкозидазой до глюкозы, а 92% гликогена расщепляется фосфорилазой до глюкозо-1-фосфата. Под действием фосфоглюкомутазыглюкозо-1-фосфат превращается в глюкозо-6-фосфат, при гидролизе которого в печени образуется глюкоза, поступающая в кровь. Таким образом, основное количество глюкозы при голодании образуется в печени из глюкозо-6-фосфата.

II. Классификация, биохимическая и клиническая характеристика гликогенозов. Общепринятая номенклатура гликогенозов пока не разработана. Мы используем классификацию, построенную по хронологическому принципу: типы гликогенозов обозначаются римскими цифрами и располагаются в порядке открытия синдромов и соответствующих ферментных дефектов. Названия типов гликогенозов, их синонимы и важнейшие характеристики (ферментные дефекты, способы наследования, особенности структуры и накопления гликогена) приведены в табл. 37.1. В этой же таблице перечислены ткани и клетки, в которых легче всего выявляются ферментные дефекты.

Некоторые типы гликогенозов (0, I, III, VI, IX) сопровождаются тяжелой гипогликемией голодания. Поэтому эндокринологи чаще всего сталкиваются именно с этими типами гликогенозов. Клинические проявления и биохимические нарушения при гликогенозах, сопровождающихся гипогликемией голодания, перечислены в табл. 37.2.

Таблица 37.1. Классификация, биохимическая и генетическая характеристика гликогенозов
Тип и синонимы Дефектный фермент Наследование

Ткани или клетки, в которых выявляется дефект

Структура и особенности накопления гликогена

Печень

Мышцы

Эритроциты

Лейкоциты

Фибробласты

0 (недостаточность гликогенсинтетазы) Гликогенсинтетаза Аутосомно-рецессивное

+

Нормальная структура, пониженное содержание
I (болезнь Гирке, гепаторенальный гликогеноз) Ферментная система печени, превращающая глюкозо-6-фосфат в глюкозу; тип Ia: глюкозо-6-фосфатаза, тип Ib: глюкозо-6-фосфат-транслоказа Аутосомно-рецессивное

+

Нормальная структура, повышенное содержание
II (болезнь Помпе) Лизосомная альфа-D-глюкозидаза Аутосомно-рецессивное

+

+

±

+

Нормальная структура, повышенное содержание, гликоген накапливается в лизосомах
III (болезнь Форбса, болезнь Кори, болезнь остаточного декстрина) Амило-1,6-глюкозидаза, 4-альфа-D-глюканотрансфераза (?) Аутосомно-рецессивное

+

+

+

+

+

Короткие боковые цепи, повышенное содержание
IV (болезнь Андерсен, амилопектиноз) 1,4-альфа-глюкан-ветвящий фермент Аутосомно-рецессивное

+

+

+

+

+

Удлиненные боковые цепи, нормальное содержание
V (болезнь МакАрдля, недостаточность мышечной фосфорилазы) Фосфорилаза в мышцах Аутосомно-рецессивное

+

Нормальная структура, умеренно повышенное содержание
VI (болезнь Герса) Фосфорилаза в печени Аутосомно-рецессивное

+

+

+

Нормальная структура, повышенное содержание
VII (болезнь Таруи) Мышечная фосфофруктокиназа Аутосомно-рецессивное

+

+

+

+

Нормальная структура, повышенное содержание
IXa Киназа фосфорилазы Аутосомно-рецессивное

+

±

+

+

Нормальная структура, повышенное содержание
IXb Альфа-субъединица киназы фосфорилазы Сцепленное с полом

+

±

±

±

Нормальная структура, повышенное содержание

 

Таблица 37.2. Характеристика гликогенозов, сопровождающихся гипогликемией голодания
Тип Клинические проявления Биохимические признаки Реакция на глюкагон
0 Задержка роста, гепатомегалии нет Тяжелая гипогликемия и кетоацидоз натощак; гипергликемия и лактацидоз после еды Во время голодания глюкагон не повышает уровень глюкозы; после еды глюкагон повышает уровень глюкозы и снижает уровень лактата
Ia и Ib Гепатомегалия, ацидоз, гипервентиляция, увеличение почек, задержка роста, кровоточивость, ксантоматоз, задержка полового развития, подагра, аденома печени и печеночноклеточный рак; у взрослых больных — гломерулосклероз, почечная недостаточность и хроническая железодефицитная анемия; при гликогенозе типа Iб — нейтропения, рецидивирующие инфекции, воспалительные заболевания кишечника Тяжелая гипогликемия голодания, особенно у грудных детей; лактацидоз, гиперурикемия, выраженная гипертриглицеридемия, умеренная гиперхолестеринемия, небольшое повышение активности печеночных аминотрансфераз, нарушение функции тромбоцитов Уровень глюкозы не повышается или повышается незначительно; лактацидоз усиливается
III Гепатомегалия, гипервентиляция, кетоацидоз, иногда спленомегалия, задержка роста и полового развития, миопатия; почки не увеличены; у некоторых больных — кардиомегалия После длительного голодания — умеренная или тяжелая гипогликемия с кетоацидозом; нормальный уровень лактата и мочевой кислоты натощак, легкая или умеренная гиперлипопротеидемия, повышение активности печеночных аминотрансфераз Через 2 ч после приема богатой углеводами пищи глюкагон вызывает повышение уровня глюкозы. Если голодание продолжается больше 2 ч, уровень глюкозы после введения глюкагона не повышается или повышается незначительно; уровень лактата не повышается
VI, IXa, IXb Гепатомегалия; иногда задержка роста и физического развития; с возрастом клинические проявления постепенно исчезают; у подростков размеры печени нормализуются. У взрослых симптомы отсутствуют Гипогликемия голодания отсутствует или слабо выражена; нормальные уровни лактата и мочевой кислоты; иногда легкая гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и повышение активности аминотрансфераз Повышение уровня глюкозы и снижение уровня лактата

III. Гликогенозы, сопровождающиеся гипогликемией голодания

А. Недостаточность гликогенсинтетазы (гликогеноз типа 0)

1. Патогенез. Это очень редкое заболевание обусловлено отсутствием активности гликогенсинтетазы в печени. У больных с гликогенозом типа 0 содержание гликогена в печени через 4—6 ч после еды в 10 раз ниже, чем у здоровых людей. Наследование аутосомно-рецессивное. Из-за нарушения синтеза гликогена основное количество глюкозы превращается в лактат в ходе гликолиза. Глюкагон стимулирует глюконеогенез и приводит к превращению лактата в глюкозу.

2. Клиническая картина. Если больной не поел перед сном, вскоре после пробуждения возникает гипогликемия. Для гликогеноза типа 0 характерно своеобразное нарушение метаболизма — тяжелая гипогликемия с кетоацидозом утром натощак и гипергликемия с лактацидозом днем после еды. Печень не увеличена. Гликогеноз типа 0 следует заподозрить у любого ребенка с гипогликемией голодания.

3. Лабораторная диагностика

а. Обязательные исследования. Определяют концентрацию глюкозы, кетоновых тел и лактата натощак и после еды. Характерный признак гликогеноза типа 0 — гипогликемия с кетоацидозом натощак, гипергликемия и лактацидоз после еды.

б. Провокационные пробы. Прием глюкозы в дозе 1,75 г/кг утром натощак вызывает гипергликемию и лактацидоз, а прием аланина (500 мг/кг) повышает уровень глюкозы, но не влияет на уровень лактата. Введение глюкагона (30 мкг/кг, в/м) утром натощак не влияет на уровень глюкозы; введение глюкагона через 3 ч после приема богатой углеводами пищи снижает уровень лактата и значительно повышает уровень глюкозы.

в. Специальные исследования. Производят биопсию печени и скелетных мышц, а также получают эритроциты и фибробласты кожи для определения активности гликогенсинтетазы. Активность фермента в печени не определяется, но обнаруживается в мышцах, эритроцитах и фибробластах.

4. Лечение. Цель лечения — предупредить тяжелую гипогликемию. Назначают диету, богатую белками и углеводами. Питание должно быть частым (каждые 4 ч). Белки служат источником аминокислот — субстратов глюконеогенеза; они уменьшают углеводную нагрузку, приводящую к гипергликемии и лактацидозу. Такая диета предотвращает гипогликемию и кетоацидоз натощак, уменьшает гипергликемию и лактацидоз после еды и способствует ускорению роста.

Б. Гликогеноз типа I

Эта болезнь была описана Гирке в 1929 г., однако ферментный дефект был установлен Кори только в 1952 г. Гликогеноз типа I встречается у 1 из 200 000 новорожденных. Заболеваемость мальчиков и девочек одинакова. Наследование аутосомно-рецессивное.

1. Патогенез

а.Заболевание обусловлено дефектами ферментной системы печени, превращающей глюкозо-6-фосфат в глюкозу. Нарушается как гликогенолиз, так и глюконеогенез, что приводит к гипогликемии голодания с лактацидозом, гиперурикемии и гипертриглицеридемии. В печени накапливается избыток гликогена.

б. Ферментная система, превращающая глюкозо-6-фосфат в глюкозу, содержит не менее 5 субъединиц: глюкозо-6-фосфатазу (катализирует гидролиз глюкозо-6-фосфата в просвете эндоплазматического ретикулума), регуляторный Ca2+-связывающий белок и белки-переносчики (транслоказы) T1, T2 и T3, которые обеспечивают переход глюкозо-6-фосфата, фосфата и глюкозы через мембрану эндоплазматического ретикулума.

в. Дефект глюкозо-6-фосфатазы (гликогеноз типа Ia) и дефект глюкозо-6-фосфат-транслоказы (гликогеноз типа Ib) проявляются сходными клиническими и биохимическими нарушениями. Чтобы подтвердить диагноз и точно установить ферментный дефект, необходима биопсия печени и исследование активности глюкозо-6-фосфатазы.

2. Клиническая картина

а. Клинические проявленияу новорожденных, грудных детей и детей старшего возраста неодинаковы. Причина — различия рациона и режима питания в этих возрастных группах.

1) Иногда в первые дни и недели жизни возникает гипогликемия голодания, однако в большей части случаев болезнь протекает бессимптомно, поскольку грудной ребенок часто питается и получает достаточное количество глюкозы. Нередко болезнь диагностируют через несколько месяцев после рождения, когда у ребенка обнаруживают увеличение живота и гепатомегалию. Бывают одышка и субфебрильная температура без признаков инфекции. Одышка вызвана гипогликемией и лактацидозом из-за недостаточной продукции глюкозы. Когда интервалы между кормлениями увеличиваются и ребенок начинает спать ночью, появляются симптомы гипогликемии, особенно по утрам. Тяжесть и длительность гипогликемии постепенно увеличиваются, что приводит к системным метаболическим нарушениям.

2) Если лечение не проводят, изменяется внешность ребенка. Характерны гипотрофия мышц и скелета, задержка роста и физического развития, отложение жира под кожей. Ребенок становится похож на больного с синдромом Кушинга. Развитие познавательных и социальных навыков не страдает, если только повторные приступы гипогликемии не вызвали повреждения головного мозга. Если ребенок не получает достаточного количества углеводов и гипогликемия голодания сохраняется, то задержка роста и физического развития становится резко выраженной. Некоторые дети с гликогенозом типа I умирают от легочной гипертензии.

3) Нарушение функции тромбоцитов проявляетсяповторными носовыми кровотечениями или кровоточивостью после стоматологических и других хирургических вмешательств. Отмечаются нарушения адгезии и агрегации тромбоцитов; нарушено также высвобождение АДФ из тромбоцитов в ответ на адреналин и контакт с коллагеном. Тромбоцитопатия вызвана системными метаболическими нарушениями; после лечения она исчезает.

4) УЗИ и экскреторная урография выявляют увеличение почек. У большинства больных выраженных нарушений функции почек не бывает, отмечается лишь повышение СКФ. В очень тяжелых случаях может развиться тубулопатия с глюкозурией, фосфатурией, гипокалиемией и аминоацидурией (как при синдроме Фанкони). У подростков иногда наблюдается альбуминурия, а у молодых людей часто развивается тяжелое поражение почек с протеинурией, повышением АД и падением клиренса креатинина, обусловленное фокально-сегментарным гломерулосклерозом и интерстициальным фиброзом. Эти нарушения приводят к терминальной почечной недостаточности.

5) Селезенка не увеличена.

6) Без лечения резко возрастают уровни свободных жирных кислот, триглицеридов и апопротеина C-III, который участвует в транспорте триглицеридов и богатых триглицеридами липопротеидов. Уровни фосфолипидов и холестерина повышаются умеренно. Очень высокий уровень триглицеридов обусловлен их чрезмерной продукцией в печени и снижением их периферического метаболизма из-за снижения активности липопротеидлипазы. При тяжелой гиперлипопротеидемии на разгибательных поверхностях конечностей и ягодицах могут появляться эруптивные ксантомы.

7) Отсутствие лечения или неправильное лечение приводят к задержке роста и полового развития.

8) Аденомы печени по неизвестным причинам возникают у многих больных, обычно в возрасте 10—30 лет. Аденомы могут малигнизироваться, возможны кровоизлияния в аденому. На сцинтиграммах печени аденомы выглядят как участки пониженного накопления изотопа. Для обнаружения аденом применяют УЗИ. При подозрении на злокачественный рост более информативны МРТ и КТ, позволяющие проследить превращение небольшого четко отграниченного новообразования в более крупное, с размытыми краями. Рекомендуется периодически измерять уровень альфа-фетопротеина в сыворотке (это маркер печеночноклеточного рака).

9) С возрастом тяжесть гипогликемии голодания уменьшается. Вес тела растет быстрее, чем вес головного мозга, поэтому соотношение между скоростью продукции и утилизации глюкозы становится более выгодным. Скорость продукции глюкозы возрастает за счет активности амило-1,6-глюкозидазы в печени и мышцах. В результате уровень глюкозы натощак постепенно повышается.

б. Клинические проявления гликогеноза типа Ia и типа Ib одинаковы, но при гликогенозе типа Ib наблюдается постоянная или преходящаянейтропения. В тяжелых случаях развивается агранулоцитоз. Нейтропения сопровождается дисфункцией нейтрофилов и моноцитов, поэтому повышается риск стафилококковых инфекций и кандидоза. У некоторых больных возникает воспалительное заболевание кишечника, напоминающее болезнь Крона.

3. Лабораторная диагностика

а. Обязательные исследования. Измеряют уровни глюкозы, лактата, мочевой кислоты и активность ферментов печени натощак. У новорожденных и грудных детей с гликогенозом типа I уровень глюкозы в крови после 3—4-часового голодания падает до 2,2 ммоль/л и ниже. Если продолжительность голодания превышает 4 ч, уровень глюкозы почти всегда меньше 1,1 ммоль/л. Гипогликемия сопровождается значительным повышением уровня лактата и метаболическим ацидозом. Сыворотка обычно мутная или похожа на молоко из-за очень высокого содержания триглицеридов и умеренно повышенного содержания холестерина. Отмечаются также гиперурикемия и повышение активности АсАТи АлАТ.

б. Провокационные пробы

1) Чтобы отличить гликогеноз типа I от других гликогенозов и точно определить ферментный дефект, у грудных детей и детей старшего возраста измеряют уровень метаболитов (глюкозы, свободных жирных кислот, кетоновых тел, лактата и мочевой кислоты) и гормонов (инсулина, глюкагона, адреналина, кортизола и СТГ) натощак и после приема глюкозы.

Схема исследования: ребенку дают глюкозу внутрь в дозе 1,75 г/кг, затем каждые 1—2 ч берут кровь. В каждой пробе быстро измеряют концентрацию глюкозы. Последнюю пробу берут не позже чем через 6 ч после приема глюкозы либо в тот момент, когда концентрация глюкозы снизилась до 2,2 ммоль/л.

2) Проба с глюкагоном. Глюкагон вводят в/м или в/в струйно в дозе 30 мкг/кг (но не более 1 мг) через 4—6 ч после еды или приема глюкозы. Кровь для определения глюкозы и лактата берут за 1 мин до инъекции глюкагона и через 15, 30, 45, 60, 90 и 120 мин после инъекции. При гликогенозе типа I глюкагон не повышает либо незначительно повышает уровень глюкозы, тогда как исходно повышенный уровень лактата продолжает нарастать (см. табл. 37.2).

в. Специальные исследования

1)Проводят биопсию печени, исследуют гликоген. Содержание гликогена сильно увеличено, но структура его нормальная.

2) Чтобы точно установить ферментный дефект, лежащий в основе гликогеноза типа I, измеряют активность глюкозо-6-фосфатазы в цельных и разрушенных микросомах печени (по образованию глюкозы и фосфата из глюкозо-6-фосфата). Микросомы разрушают повторным замораживанием и оттаиванием биоптата. При гликогенозе типа Ia активность глюкозо-6-фосфатазы не определяется ни в цельных, ни в разрушенных микросомах. При гликогенозе типа Ib активность глюкозо-6-фосфатазы в разрушенных микросомах нормальная, а в цельных микросомах отсутствует или сильно снижена (поскольку дефектная глюкозо-6-фосфат-транслоказа не переносит глюкозо-6-фосфат через мембраны микросом). В последнее время для диагностики гликогенозов применяют методы молекулярной биологии (выявление генетического дефекта путем ПЦР и последующей гибридизации со специфическими олигонуклеотидами). Все эти методики доступны только специализированным лабораториям. Мы даем координаты двух таких лабораторий: Dr. YT Chen, Division of Genetics and Metabolism, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina, U.S.A.; Dr. R Grier, Biocemical Genetics Laboratory, Nemours Children’s Clinic, Jacksonville, Florida, U.S.A.

4. Лечение. Метаболические нарушения при гликогенозе типа I, обусловленные недостаточной продукцией глюкозы, возникают уже через несколько часов после еды, а при длительном голодании значительно усиливаются. Поэтому лечение гликогеноза типа I сводится к частому кормлению ребенка. Цель лечения — предупредить падение концентрации глюкозы в крови ниже 4,2 ммоль/л — порогового уровня, при котором происходит стимуляция секреции контринсулярных гормонов. Если ребенок своевременно получает достаточное количество глюкозы, размеры печени уменьшаются, лабораторные показатели приближаются к норме, кровоточивость исчезает, рост и психомоторное развитие нормализуются.

а. Восполнение потребности в глюкозе

1) Скорость продукции глюкозы (при гликогенолизе и глюконеогенезе) у здоровых людей выражается формулой: y = 0,0014(x3) – 0,214(x2) + 10,411(x) – 9,084, где y — скорость образования глюкозы, мг/мин; x — вес, кг.

По этой формуле можно приблизительно рассчитать количество глюкозы, необходимое больному гликогенозом типа I. Для коррекции количества глюкозы и схемы лечения каждые 3—6 мес определяют лабораторные показатели.

2) Глюкозу или содержащие ее полимеры дают ребенку круглосуточно с небольшими интервалами либо вводят непрерывно через назогастральный зонд или гастростому. Начиная с 6—8 мес применяют частое кормление сырым кукурузным крахмалом.

3) Грудным детям дают питательные смеси или молоко, содержащие глюкозу в количестве, рассчитанном по формуле; днем — каждые 2—3 ч, ночью — каждые 3 ч. Если ночные кормления затруднительны, смеси или молоко вводят через назогастральный зонд инфузионным насосом или (при непереносимости такого лечения) через гастростому.

4) Сырой кукурузный крахмал создает запас глюкозы в кишечнике, откуда она медленно всасывается в кровь, поэтому применение сырого крахмала позволяет обойтись без частого круглосуточного кормления и зондового питания. Кормление сырым крахмалом дает хорошие результаты начиная с 8-месячного возраста. Крахмал размешивают в подслащенной воде, молоке или питательной смеси и дают каждые 3—5 ч днем и каждые 4—5 ч ночью. Нужное количество крахмала рассчитывают по формуле. Схему лечения периодически корректируют.

5) Правильное лечение предотвращает или устраняет гиперурикемию и гиперлипопротеидемию. Если гиперурикемия сохраняется, назначают ингибитор ксантиноксидазы аллопуринол (5—10 мг/кг/сут внутрь в 3 приема). Гиполипидемические средства (никотиновую кислоту или, при ее непереносимости, гемфиброзил) для длительного лечения гликогеноза типа I применяют редко. Их назначают в тех случаях, когда диетотерапия не устраняет тяжелую гиперлипопротеидемию, угрожающую развитием острого панкреатита или атеросклероза.

б. Общее количество пищи определяется в основном аппетитом ребенка. Общая калорийность пищи не ограничивается, если только нет чрезмерной прибавки в весе. Пища должна содержать белки, жиры, минеральные соли и витамины в количествах, необходимых для нормального роста ребенка. Основные источники этих веществ — молочные продукты и фрукты. Поскольку молоко и фрукты содержат, соответственно, галактозу и фруктозу, их рекомендуется давать в умеренных количествах. На долю жиров должно приходиться не более 20% общей калорийности пищи. Калорийность жиров должна быть поровну распределена между мононенасыщенными, полиненасыщенными и насыщенными жирными кислотами. Холестерин ограничивают до 300 мг/сут. Углеводы (преимущественно полисахариды) должны составлять 60—65% общей калорийности. На долю сырого кукурузного крахмала должно приходиться 30—45% общей калорийности пищи.

В. Гликогеноз типа III

1. Патогенез. Причина заболевания — дефект амило-1,6-глюкозидазы. Поскольку боковые цепи гликогена полностью не отщепляются, главные цепи оказываются недоступными для фосфорилазы. В результате продукция глюкозы резко снижается, в печени и других органах накапливается остаточный декстрин. Наследование аутосомно-рецессивное. Предполагают, что гликогеноз типа III может быть обусловлен дефектом 4-альфа-D-глюканотрансферазы либо сочетанием дефектов амило-1,6-глюкозидазы и 4-альфа-D-глюканотрансферазы.

2. Клиническая картина

а. Новорожденные, грудные дети и дети младшего возраста. Продукция глюкозы при гликогенозе типа III нарушена не полностью, поскольку глюкоза образуется под действием фосфорилазы из боковых цепей гликогена, а также путем глюконеогенеза. Поэтому клинические проявления гликогенозов типа III и типа I существенно различаются.

1) Дети с гликогенозом типа III способны переносить более длительное голодание, чем дети с гликогенозом типа I, и гипогликемия у них не такая тяжелая. У новорожденных и грудных детей гликогеноз типа III нередко протекает бессимптомно, а нарушения режима кормления и сопутствующие инфекции не приводят к таким тяжелым последствиям, как при гликогенозе типа I.

2) У грудных детей с гликогенозом типа III при голодании отмечается выраженная кетонемия. Уровни лактата и мочевой кислоты в плазме остаются нормальными, поскольку гликолиз в печени не усиливается, а глюконеогенез не нарушен. Напротив, при гликогенозе типа I уровень кетоновых тел не повышается или повышается незначительно (несмотря на увеличение содержания свободных жирных кислот), а уровни лактата и мочевой кислоты сильно возрастают.

3) Гиперлипопротеидемия при гликогенозе типа III выражена меньше, чем при гликогенозе типа I.

4)Характерны задержка роста и гепатомегалия. У детей 4—6 лет с фиброзом печени отмечается спленомегалия. Почки не увеличены, их функция не нарушена. У 70% больных детей наблюдается мышечная слабость, обусловленная накоплением остаточного декстрина в мышцах. С возрастом миопатия исчезает, но у части больных она прогрессирует. Накопление остаточного декстрина в миокарде приводит к кардиомиопатии.

б. Дети старшего возраста и взрослые. С возрастом проявления болезни обычно исчезают, но у части больных прогрессирует миопатия. Тяжелая миопатия и кардиомиопатия наблюдаются между 20 и 40 годами. Размеры печени уменьшаются и в пубертатном периоде нормализуются, однако в большей части случаев при биопсии обнаруживают фиброз печени, а у некоторых больных развивается цирроз. Без лечения задерживаются рост и половое развитие.

3. Лабораторная диагностика

а. Обязательные исследования. Определяют уровни глюкозы и других метаболитов, а также активность ферментов печени натощак. Для гликогеноза типа III характерны гипогликемия, кетонемия, умеренная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия; уровни лактата и мочевой кислоты нормальные. Активность АсАТ и АлАТ у детей постоянно повышена; у взрослых она в пределах нормы.

б. Провокационные пробы. Введение глюкагона в/м или в/в в дозе 30 мкг/кг (максимум 1 мг) после ночного голодания не нормализует уровень глюкозы и не повышает уровень лактата. Если пробу проводят через 2 ч после приема богатой углеводами пищи (за это время удлиняются боковые цепи гликогена), уровень глюкозы возрастает.

в. Специальные исследования. Для окончательного диагноза определяют активность амило-1,6-глюкозидазы и 4-альфа-D-глюканотрансферазы в биоптатах печени или мышц. Исследование лейкоцитов ненадежно. Содержание гликогена в печени и мышцах значительно повышено, его структура нарушена: укорочены боковые цепи (остаточный декстрин).

4. Лечение. Из-за нарушения гликогенолиза продукция глюкозы недостаточна, поэтому у грудных детей и детей младшего возраста после ночного голодания возникает гипогликемия. Усиление глюконеогенеза приводит к снижению уровня аминокислот в плазме (они используются как субстраты глюконеогенеза). Таким образом, цель лечения — предупредить гипогликемию голодания и возместить дефицит аминокислот.

а. Прием необходимого количества глюкозы в виде сырого кукурузного крахмала в сочетании с диетой, содержащей достаточное количество белков и других питательных веществ, устраняет метаболические нарушения и задержку роста.

б. Больным с выраженной задержкой роста и тяжелой миопатией показано непрерывное ночное зондовое питание смесью, содержащей глюкозу, олигосахариды и аминокислоты, и частый прием богатой белком пищи в дневное время.

Г. Гликогенозы, обусловленные дефектами системы фосфорилазы

1. Патогенез. Фосфорилаза последовательно отщепляет остатки глюкозы от концов боковых цепей гликогена. Количество глюкозы, образующееся таким путем, составляет 92% общего количества глюкозы, образующегося при гликогенолизе. В печени, мышцах и других тканях и клетках есть две формы фосфорилазы — неактивная (фосфорилаза b) и активная (фосфорилаза a). Фосфорилаза b превращается в фосфорилазу a под действием киназы фосфорилазы. Активатором киназы фосфорилазы является протеинкиназа A. В свою очередь, активность протеинкиназы A регулируется глюкагоном и другими контринсулярными гормонами. Гликогеноз может быть обусловлен дефектом любого из перечисленных ферментов, но чаще всего причиной болезни служит дефект фосфорилазы или киназы фосфорилазы. При всех гликогенозах этой группы содержание гликогена в печени повышено, но структура его нормальная.

2. Классификация

а. Гликогеноз типа VI (дефект фосфорилазы в печени). Активность фосфорилазы в печени, эритроцитах и лейкоцитах не выявляется; в скелетных мышцах и в миокарде активность фермента нормальная. Наследование аутосомно-рецессивное.

б. Гликогеноз типа IXa (дефект киназы фосфорилазы в печени и мышцах). Активность киназы фосфорилазы в печени, эритроцитах и лейкоцитах не выявляется; в мышцах не выявляется или снижена. Наследование аутосомно-рецессивное.

в. Гликогеноз типа IXb (дефект альфа-субъединицы киназы фосфорилазы). Активность киназы фосфорилазы в печени не выявляется, в эритроцитах и лейкоцитах не выявляется или снижена. В мышцах активность фермента нормальная. Болезнь наследуется сцепленно с X-хромосомой. Гликогеноз типа IXb — один из самых распространенных типов гликогеноза.

3. Клиническая картина. У грудных детей гипогликемия возникает только при длительном голодании. Кетонемия натощак менее выражена, чем при гликогенозе типа III. Лактацидоз бывает редко. Первые и наиболее характерные проявления заболевания — гепатомегалия и увеличение живота. Если ферментный дефект затрагивает мышцы, то из-за мышечной гипотонии задерживаются рост и психомоторное развитие. С возрастом клинические и биохимические нарушения постепенно исчезают.

4. Лабораторная диагностика. Гипогликемия нехарактерна, уровни лактата и мочевой кислоты в плазме нормальные. Иногда отмечаются умеренная гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия и повышение активности АлАТ и АсАТ. При голодании отмечается кетоацидоз. Введение глюкагона после ночного голодания повышает уровень глюкозы, а уровень лактата не изменяется. Дефект киназы фосфорилазы нельзя отличить от дефекта фосфорилазы по выраженности реакции на глюкагон, поэтому для дифференциальной диагностики гликогенозов типа VI и IXa или IXb нужно измерить активность киназы фосфорилазы в эритроцитах или лейкоцитах. Биопсия печени не требуется.

5. Лечение. Большинству больных лечение не требуется. Если у ребенка отмечается гипогликемия утром натощак, рекомендуют прием небольших количеств богатой углеводами пищи непосредственно перед сном. Способы терапии, направленные на устранение ферментных дефектов, пока не разработаны. Предполагают, что для устранения гепатомегалии, снижения уровня триглицеридов и ускорения роста у больных с дефектом фосфорилазы можно использовать декстротироксин (так как он активирует киназу фосфорилазы в печени). Такое лечение назначили нескольким детям с дефектом фосфорилазы. После длительного приема декстротироксина в дозе 0,165 мг/кг/сут у больных исчезла гепатомегалия, снизился уровень триглицеридов и нормализовалась скорость роста. Однако этот метод лечения не получил широкого распространения. Гепатомегалия обычно проходит без лечения в пубертатном периоде.

Литература

1. Aynsley-Green A, et al. The dietary treatment of glycogen synthetase deficiency. Helv Paediatr Acta 32:71, 1977.

2. Aynsley-Green A, et al. Hepatic glycogen synthetase deficiency. Definition of syndrome from metabolic and enzyme studies on a 9-year-old girl. Arch Dis Child 52:573, 1977.

3. Baker L, et al. Hyperfiltration and renal disease in glycogen storage disease, type 1. Kidney Int 35:1345, 1989.

4. Bier DM, et al. Measurement of «true» glucose production rates in infancy and childhood with 6,6-dideutero-glucose. Diabetes 26:1016, 1977.

5. Burchell A. Molecular pathology of glucose-6-phosphatase. FASEB J 4:2978, 1990.

6. Chen Y-T, et al. Renal disease in type 1 glycogen storage disease. N Engl J Med 318:7, 1988.

7. Chen Y-T, et al. Cornstarch therapy in type 1 glycogen storage disease. N Engl J Med 31:171, 1984.

8. Crigler JF, Jr, Folkman J. Glycogen storage disease: New approaches to therapy. In R Porter, J Whelan (eds), Hepatotrophic factors. Ciba Found Symp 55:331, 1978.

9. Dahan N, et al. Use of platelets, mononuclear, and polymorphonuclear cells in the diagnosis of glycogen storage disease type VI. J Inherited Metab Dis 11:253, 1988.

10. DiMauro S, et al. Debrancher deficiency: Neuromuscular disorder in five adults. Ann Neurol 5:422, 1979.

11. Dunger DB, Leonard JV. Value of the glucagon test in screening for hepatic glycogen storage disease. Arch Dis Child 57:384, 1982.

12. Fernandes J, Pikaar NA. Ketosis in hepatic glycogenosis. Arch Dis Child 47:41, 1972.

13. Garibaldi LR, et al. Dextrothyroxine treatment of phosphorylase kinase deficiency glycogenosis in four boys. Helv Paediatr Acta 33:435, 1978.

14. Greene HL, et al. Type 1 glycogen storage disease: A metabolic basis for advances in treatment. Adv Pediatr 26:63, 1979.

15. Greene HL, et al. Hyperlipidemia and fatty acid composition in patients treated for type 1A glycogen storage disease. J Pediatr 119:398, 1991.

16. Gremse DA, et al. Efficacy of cornstarch therapy in type III glycogen-storage disease. Am J Clin Nutr 52:671, 1990.

17. Hers HG. The control of glycogen metabolism in the liver. Annu Rev Biochem 45:167, 1976.

18. Hers H-G, et al. Glycogen storage diseases. In CR Scriver, et al (eds), The Metabolic Basis of Inherited Disease (6th ed). New York: McGraw-Hill, 1989. P. 425.

19. Hug G, et al. Phosphorylase kinase of the liver: Deficiency in a girl with increased hepatic glycogen. Science 153:1534, 1966.

20. Huijing F, Fernandes J. X-chromosomal inheritance of liver glycogenosis with phosphorylase kinase deficiency. Am J Hum Genet 21:275, 1969.

21. Moses S. Pathophysiology and dietary treatment of the glycogen storage diseases. J Pediatr Gastroenterol Nutr 11:155, 1990.

22. Narisawa K, et al. Glycogen storage disease type 1b: Genetic disorder involving the transport system of intracellular membrane. Enzyme 38:177, 1987.

23. Schaub J, Heyne K. Glycogen storage disease type 1b. Eur J Pediatr 140:283, 1983.

24. Slonim AE, et al. Amino acid disturbances in type III glycogenosis: Differences from type I glycogenosis. Metabolism 32:70, 1983.

25. Slonim AE, et al. Reversal of debrancher deficiency myopathy by the use of high-protein nutrition. Ann Neurol 11:420, 1982.

26. Willems PJ, et al. The natural history of liver glycogenosis due to phosphorylase kinase deficiency: A longitudinal study of 41 patients. Eur J Pediatr 149:268, 1990.

27. Wolfsdorf JI, et al. Glucose therapy for glycogenosis type 1 in infants: Comparison of intermittent uncooked cornstarch and continuous overnight glucose feedings. J Pediatr 117:384, 1990.

28. Wolfsdorf JI, et al. Continuous glucose for treatment of patients with type 1 glycogen-storage disease: Comparison of the effects of dextrose and uncooked cornstarch on biochemical variables. Am J Clin Nutr 52:1043, 1990.

29. Wolfsdorf JI, et al. Physical growth and development of children with type 1 glycogen-storage disease: Comparison of the effects of long-term use of dextrose and uncooked cornstarch. Am J Clin Nutr 52:1051, 1990.

Гликогенозы у детей

Нарушения обмена гликогена — наследственные заболевания, связанные с дефектами расщепления гликогена, глюконеогенеза и синтеза гликогена. Все они носят название «гликогенозов», хотя не при всех нарушаются процессы распада гликогена.
Код по МКБ-10

Е74.0 Болезни накопления гликогена.
Е74.4 Нарушения обмена пирувата и глюконеогенеза.

Эпидемиология

Гликогеноз I типа относится к числу редких наследственных болезней обмена веществ. Частота заболевания 1 на 50 000-100 000 живых новорождённых.

Гликогеноз III типа, гликогеноз IV типа, гликогеноз V типа, гликогеноз VI типа, гликогеноз VII типа — заболеваемость точно не установлена; это редкие наследственные болезни обмена веществ.

Гликогеноз IX типа — точная частота не установлена. Один из наиболее частых вариантов гликогенозов.

Гликогеноз II типа — в зависимости от страны и этнической принадлежности частота этого заболевания варьирует от 1 на 14 000 до 1 на 300 000. Инфантильная форма болезни Помпе довольно часто встречается среди афроамериканцев, а также в Южном Китае и на Тайване, в то время как взрослая форма заболевания — в Голландии. Суммарная частота оценивается как 1 на 40 000.

Гликогеноз XI типа — в литературе приводятся описания пяти случаев этого заболевания.

Гликогеноз X типа — описано около десяти пациентов с этой формой глико-геноза.

Гликогеноз XII типа — в литературе имеется единственное описание пациента с этим заболеванием.

Гликогеноз XIII типа — описан у одного пациента.
Классификация гликогенозов

Гликоген представляет собой разветвлённый гомополимер глюкозы, имеющий «древовидную» структуру. Остатки глюкозы соединены альфа (1-»4)-гликозидной связью, а в точках ветвления — альфа (1-»6)-гликозидной связью. Гликоген запасается в печени и мышцах. Гликоген печени служит прежде всего для поддержания уровня глюкозы в крови, в то время как в мышцах — источником гексозных единиц, используемых в ходе гликолиза в самом органе. Известно 12 форм гликогенозов, самые распространённые из них у детей — I, II, III, IX типы, а у взрослых — V тип. Суммарная частота гликогенозов составляет 1:20 000 живых новорождённых. Гликогенозы разделяют на две большие группы — с преимущественным поражением печени и с преимущественным поражением мышечной ткани. Согласно принятой классификации каждому из гликогенозов присвоен номер, отражающий последовательность их описания.

Классификация гликогенозов
Причины гликогенозов

Гликогенозы вызываются дефицитом ферментов, участвующих в синтезе или расщеплении гликогена; дефицит может отмечаться в печени или мышцах и вызывать гипогликемию или отложение аномальных количеств или типов гликогена (или его промежуточных метаболитов) в тканях.

Гликогенозы наследуются по аутосомно-рецессивному типу, за исключением гликогеноза типа VIII/IX, который наследуется по Х-сцепленному типу. Частота составляет примерно 1/25 000 рождений, однако она может быть больше, поскольку легкие субклинические формы могут оставаться недиагностированными.

Что вызывает гликогенозы?
Патогенез гликогенозов

Гликогеноз I типа

Глюкозо-6-фосфатаза катализирует конечную реакцию и глюконеогенеза, и гидролиза гликогена и осуществляет гидролиз глюкозо-6-фосфата на глюкозу и неорганический фосфат. Глюкозо-6-фосфатаза — особый фермент среди вовлечённых в метаболизм гликогена печени. Активный центр глюкозо-6-фосфатазы расположен в просвете эндоплазматического ретикулума, что обусловливает необходимость транспорта всех субстратов и продуктов реакции через мембрану. Поэтому недостаточность фермента или белка-переносчика субстрата приводят к сходным клинико-биохимическим последствиям: гипогликемии даже при малейшем голодании из-за блокады гликогенолиза и глюконеогенеза и к накоплению гликогена в печени (как следствие — цирроз печени), почках и слизистой кишечника, приводящему к дисфункции этих органов.

Патогенез гликогенозов
Симптомы гликогенозов

Возраст начала, клинические проявления и их тяжесть варьируют в зависимости от типа, однако симптомы наиболее часто включают признаки гипогликемии и миопатии. Диагноз подозревают на основании анамнеза, осмотра и выявления гликогена и промежуточных метаболитов в тканях при МРТ и биопсии.

Симптомы гликогенозов
Диагностика гликогенозов

Диагноз подтверждается выраженным снижением активности фермента в печени (I, III, VI и VII I/IX типы), мышцах (IIb, III, VII и VIII/IX типы), фибробластов кожи (На и IV типы) или эритроцитов (VII тип) или отсутствием повышения лактата в венозной крови при движениях/ишемии предплечья (V и VII типы).

Дефекты гликолиза (редко) могут вести к появлению синдромов, похожих на гликогенозы. Дефицит фосфоглицераткиназы, фосфоглицератмутазы и лактатдегидрогеназы похожи на миопатии при гликогенозах V и VII типов; дефицит протеина 2, участвующего в транспорте глюкозы (синдром Фанкони-Бикель), клинически напоминает гепатопатию при других типах гликогенозов (например, I, III, IV, VI).

Диагностика гликогенозов
Лечение гликогенозов

Прогноз и лечение варьируют в зависимости от типа, однако лечение обычно включает обогащение пищи кукурузным крахмалом, чтобы обеспечить постоянный источник глюкозы при печеночных формах гликогенозов, а также исключение физической нагрузки при мышечных формах.

http://ilive.com.ua/health/glikogenozy-u-detei_6357i943.html

Регуляция гликолиза

В печени кроме пары противоположных процессов синтеза и распада гликогена, свойственной многим клеткам, есть и другая пара противоположных процессов — гликолиз и глюконеогенез (в других органах — только гликолиз). Как и в случаесинтеза и распада гликогена, регуляция гликолиза и глюконеогенеза связана с ритмом питания, с гормонами инсулином и глюкагоном и с фосфорилированием-де-фосфорилированием ферментов.

Регуляция гликолиза — схема.

Переключение печени с гликолиза на глюконеогенез и обратно происходит главным образом в результате изменений активности ферментов, образующих I и II субстратные циклы. Глюконеогенез включается в постабсорбтивном состоянии, когда концентрация глюкагона в крови повышена и, следовательно, активирована аденилатциклазная система и протеинкиназа А.

В регуляции I цикла основная роль принадлежит пируваткиназе, фосфорилиро-ванная форма которой неактивна, а дефосфорилированная — активна. Следовательно, гликолитическая реакция ФЕП -* пируват ускоряется при пищеварении и замедляется в постабсорбтивном состоянии. Что касается реакций этого цикла, связанных с глюконеогенезом (пируват -+ оксалоацетат -+ ФЕП), то, по всей вероятности, они с определенной скоростью происходят при любых состояниях. Это может быть связано с необходимостью поддержания в клетке определенной концентрации оксалоацетата, поскольку он участвует во многих важных процессах, включая цитратный цикл.

Адреналин. Мобилизация гликогена.

Влияние адреналина на работоспособность связано не только с мобилизацией гликогена. Адреналин стимулирует также мобилизацию жиров. Кроме того, адреналин увеличивает частоту и силу сокращений сердечной мышцы, а значит, и скорость кровотока. В результате увеличивается доставка в мышцы кислорода, а также глюкозы и других веществ, служащих источниками энергии.

Влияние адреналина.

Каскадный механизм в мышцах функционирует при необходимости интенсивной и срочной работы. При умеренных нагрузках в мышцах практически нет фосфорилазы-Р (фосфорилированной), но распад гликогена тем не менее происходит. Это связано с тем, что фосфорилаза-ОН может активироваться иным способом, без превращения в фосфорилазу-Р. В работающих мышцах в результате действия аденилаткиназы повышается концентрация АМФ вследствие его образования из АДФ:АМФ является аллостерическим активатором мышечной фосфорилазы (печеночную фосфорилазу АМФ не активирует). Мышечная фосфорилаза представляет собой гомодимер; каждый из протомеров содержит центр связывания АМФ и центр фосфорилирования. Предельно активная фосфорилаза фосфорилирована и связана с АМФ.

Промежуточные формы тоже обладают определенной активностью, достаточной для выполнения умеренной физической работы. Выведены мутантные мыши, в клетках которых нет киназы фосфорилазы, и, следовательно, вообще невозможно образование фосфорилазы-Р. В обычных ситуациях по двигательной активности эти мыши не отличаются от нормальных; в частности, они могут долго плавать в воде, при этом гликоген в их мышцах расходуется. Но если такую мышь напугать кошкой, то вместо стремительного бега у нее возникают судороги в результате невозможности срочной и интенсивной мобилизации гликогена.

Синтез гликогена в мышцах.

В абсорбтивном состоянии мышечные клетки активно потребляют глюкозу из крови и синтезируют гликоген. Этому способствуют алиментарная гиперглюкоземия и то, что инсулин стимулирует перемещение ГЛЮТ-4 из цитозоля в плазматическую мембрану.

Синтез гликогена в мышцах

 

В мышцах нет рецепторов глюкагона, и распад гликогена стимулируется главным образом ионами Са2+ и адреналином, сходно с тем, как это происходит в печени. Однако источником Са2+в мышцах служит прежде всего его освобождение из саркоплазматического ретикулума при нейростимуляции, а не в результате действия адреналина.

При кратковременных мышечных нагрузках основным поставщиком энергии служит глюкоза, которая частью поступает в мышцы из крови, частью образуется (в форме глюкозо-Тфосфата) из гликогена, запасенного в самих мышечных клетках. Отметим, что 100 г гликогена могут обеспечить бег примерно в течение 15 мин.

При переходе от состояния покоя к интенсивной мышечной работе потребность скелетных мышц в энергии за короткое время (доли секунды) возрастает в десятки раз. Каскадный механизм обеспечивает быстрое включение реакций, поставляющих энергию.

Процесс начинается вне организма — с возникновения стрессовой ситуации, связанной с необходимостью напряженной работы, например в спортивных состязаниях, при бегстве от опасности и т. п. В ответ на сигнал центральной нервной системы из мозгового вещества надпочечников секретируется в кровь адреналин, который взаимодействует с рецепторами мембран мышечных клеток, и запускаются каскады реакций, рассмотренные выше: аденилатциклазный, инозитолфосфатный, связанный с кальмодулином. В этих каскадах есть ступени усиления сигнала. Например, в аденилатциклазном каскаде одна молекула адреналина активирует одну молекулу аденилатциклазы — здесь усиления нет. Но одна молекула аденилатциклазы может синтезировать много молекул цАМФ — происходит усиление сигнала. Таким же образом сигнал усиливается на всех ферментативных стадиях. Это значит, что каскадный механизм обеспечивает включение в процесс катаболизма больших количеств глюкозы за короткое время.

Когда необходимость в мышечной работе отпадает, секреция адреналина прекращается. Уже выделившийся адреналин разрушается, в результате чего инакти-вируется аденилатциклаза. Имеющийся в клетке цАМФ разрушается фосфодиэс-теразой, а следовательно, инактивируются протеинкиназы; гликогенфосфорилаза и гликогенсинтетаза дефосфорилируются фосфатазами, и система приходит в состояние, когда мобилизация гликогена подавлена, но возможен его синтез.

Что происходит с глюкозой после наполнения мышц гликогеном.

Депонирование и мобилизация гликогена в печени

Инсулин и глюкагон передают сигнал в клетки через мембранные рецепторы, как это описано. Начальные события, вызываемые изменением концентрации глюкозы в крови, можно представить следующей таблицей (стрелки, направленные вверх, указывают на увеличение параметра, вниз — на уменьшение): Ключевую роль в регуляции синтеза и распада гликогена играют реакции фос-форилирования-дефосфорилирования гликогенсинтетазы и гликогенфосфорила-зы.

Депонирование и мобилизация гликогена в печени

При этом фосфорилирование изменяет активность этих ферментов противоположным образом — ингибирует синтазу и активирует фосфорилазу; дефосфори-лирование, наоборот, активирует синтазу и ингибирует фосфорилазу. Это обстоятельство и позволяет избежать образования растратного цикла.После завершения пищеварения инсулин-глюкагоновый индекс уменьшается (главным образом за счет снижения концентрации инсулина и в меньшей мере за счет увеличения концентрации глюкагона). Глюкагон передает сигнал в клетку через аденилатциклазную систему, следовательно, в клетке активируется протеинкиназа А . Протеинкиназа А фосфорилирует (и инактивирует) гликоген-синтетазу: синтез гликогена прекращается. Далее протеинкиназа А фосфорилиру-ет (и активирует) киназу гликогенфосфорилазы. Киназа фосфорилазы (активная форма), в свою очередь, фосфорилирует (активирует) фосфорилазу. Таким образом, синтез гликогена в клетке заторможен, но происходит его распад.

В абсорбтивном состоянии высокий инсулин-глюкагоновый индекс; инсулин активирует тирозинкиназу своего рецептора, и далее следует каскад реакций, в результате которого фосфорилируется и активируется печеночная протеинфосфатаза гранул гликогена 1 (ПфГр-1) (рис. 9.28). Затем ПфГр-1 дефос-форилирует (активирует) гликогенсинтетазу — становится возможным синтез гликогена. Кроме того, ПфГр-1 дефосфорилирует киназу гликогенфосфорилазы (инак-тивирует): в результате становится невозможным фосфорилирование (активация) гликогенфосфорилазы, и распад гликогена прекращается

Смена абсорбтивного и постабсорбтивного состояний

В постабсорбтивном состоянии концентрация глюкозы в крови равна примерно 5 ммоль/л (90 мг/дл). После приема пищи в результате всасывания глюкозы из кишечника ее концентрация в крови увеличивается (алиментарная гиперглюко-земия). Максимум концентрации — около 150 мг/дл — достигается примерно через час; еще примерно через 1,5 ч концентрация глюкозы возвращается к уровню постабсорбтивного состояния.

Регуляция смены абсорбтивного и постабсорбтивного состояний инсулином и глюкагоном

 

Синтез и секреция инсулина и глюкагона регулируются глюкозой, причем противоположным образом: при повышении концентрации глюкозы в крови секреция инсулина увеличивается, а глюкагона, наоборот, уменьшается. Таким образом, их концентрации в крови изменяются реципрокно: при пищеварении концентрация инсулина высокая, концентрация глюкагона низкая; в постабсорбтивном состоянии отношение обратное. Однако следует отметить, что амплитуда изменений концентрации инсулина гораздо больше, чем глюкагона: концентрация инсулина изменяется примерно в 7 раз, а глюкагона — в 1,5-2 раза. Противоположно также и действие этих гормонов на метаболизм: инсулин стимулирует процессы запасания веществ при пищеварении, а глюкагон — их мобилизацию в постабсорбтивном состоянии. Поэтому направление метаболических процессов зависит не столько от абсолютной концентрации гормонов, сколько от отношения их концентраций: [инсулин]/[глюкагон] (инсулин-глюкагоновый индекс).
Гликоген
как запасная форма глюкозы накапливается в клетках во время пищеварения и расходуется в промежутках между приемами пищи. Очевидно, при смене
этих периодов должны изменяться относительные скорости синтеза и распада гликогена. Кроме того, энергетические потребности организма изменяются при переходе от покоя к активности и наоборот, и соответственно должна регулироваться скорость расходования гликогена. Наконец, одновременное протекание и синтеза, и распада гликогена в одной и той же клетке привело бы к образованию порочного (растратного) цикла, единственным результатом которого было бы растрачивание АТФ. Следовательно, регуляторные механизмы должны быть такими, чтобы при включении одного процесса автоматически выключался бы другой.

Обмен глюкозы и гликогена.

Скорость превращений глюкозы по разным метаболическим путям зависит от типа клеток, от их физиологического состояния, от внешних условий. Наиболее значительные изменения метаболизма глюкозы происходят в клетках печени и мышц в зависимости от ритма питания и мышечной активности.

Регуляция обмена глюкозы и гликогена
Регуляция обмена глюкозы и гликогена

Обычный для человека ритм питания — это трехкратный прием пищи в дневное время с двумя 6-7-часовыми перерывами и с ночным перерывом продолжительностью 10-12 ч. После приема смешанной пищи переваривание углеводов заканчивается примерно через 2 ч, переваривание жиров и белков — через 4-5 ч: это — период пищеварения, или абсорбтивный. За ним следует постабсорбтивный период; за типичное постабсорбтивное состояние принимают состояние утром после сна до завтрака.
Важнейшие события абсорбтивного периода заключаются в запасании пищевых веществ: происходит превращение глюкозы в гликоген и накопление последнего в клетках, ускоряется гликолиз и окислительное декарбоксилирование пирувата, образующийся ацетил-КоА используется для синтеза жиров и их накопления в жировых и других клетках, усиливается синтез белков.
В постабсорбтивном состоянии эти процессы меняются на противоположные: гликоген распадается, ускоряется глюконеогенез, усиливается окисление жиров и распад белков. Таким образом, запасы используются в качестве источников энергии и для пластических целей. Однако, разумеется, использование пищевых веществ для синтеза АТФ не прекращается и во время пищеварения. Да и сам процесс пищеварения связан с расходованием АТФ (на синтез и секрецию ферментов, на всасывание продуктов переваривания, на действие регуляторных механизмов и др.).

Гликогенные болезни

Гликогеновыми болезнями называют наследственные нарушения обмена гликогена, обусловленные недостаточностью какого-либо из ферментов, участвующих в этом процессе. Недостаточность выражается в снижении активности фермента или в его полном отсутствии; она возникает в случае наследования мутантного аллеля соответствующего фермента в гомозиготном состоянии.

Гликогенозы. Если нарушена мобилизация гликогена, то гликоген накапливается в клетках в больших количествах, что может привести к разрушению клеток. Такие гликогеновые болезни называют гликогенозами. Известно несколько типов гликогенозов, связанных с недостаточностью разных ферментов или одного и того же фермента в разных органах. В табл. 9.1 перечислены некоторые наиболее изученные типы гликогенозов.Клинические симптомы гликогенозов характерны для каждого типа болезни. Наиболее часто наблюдаются увеличение печени, мышечная слабость, гипоглю-коземия натощак. Продолжительность жизни больных, как правило, уменьшена, нередко смерть наступает в раннем детстве.
Агликогенозы. Если нарушен синтез гликогена (например, вследствие дефекта гликогенсинтетазы), то содержание гликогена в клетках понижено: эти формы гли-когеновых болезней называют агликогенозами. Самый характерный симптом аглико-генозов — резкая гипоглюкоземия натощак (поскольку нет запасов гликогена), особенно после ночного перерыва в кормлении. В результате гипоглюкоземии могут возникать рвота, судороги, потеря сознания. Постоянное голодание мозга приводит к отставанию умственного развития. Обычно эти больные погибают в раннем детстве; частые кормления могут существенно ослабить проявления болезни.